原標題:中國第一批老年癡呆癥新藥被批準，質疑核心開發者的應對措施

資料來源:財經雜志

“就像記憶被偷了一樣，突然想不起來幾分鐘前的事了”。 這是老年癡呆癥( ad )患者的疼痛。 家人就在身邊，但我沒認出來。

醫藥界也是疼痛，世界上缺乏治療老年癡呆癥的比較有效的藥。

改善病情的藥也極少，沒有治療老年癡呆癥的新藥已經發售了17年。 世界上有5000多萬患者，中國患者占1000多萬人。 因此，2019年11月2日，國家藥品監督管理局宣布以甘露特鈉膠囊(商品名“9期1”)的發售登記申請為條件批準后，新聞迅速更新了畫面。

這種新藥用于輕度到中度老年癡呆癥，改善患者的認識功能。 11月4日，“老年癡呆癥概念股”高漲，北京新藥業( 00.sz )、青豐生化(維權) ( 002513.sz )上漲停止。

有患者家屬王曦的老年癡呆癥病友群很熱鬧，“出現了長時間潛水的群友”，王曦說“有救星”。

但是，醫藥界聽說“9期1”被承認了，并不是都很興奮，也有人在澆冷水。 疑問點包括，該藥的iii期臨床試驗數據“不合常理”，使用的adas-cog尺度治療效果的判定方法可能會被主觀干預，生物標志物不確定等。

“九期一”ⅲ期臨床第一位的研究者肖世富解釋了上述疑問。 他分解為《財經》記者，世界上目前上市的一些治療老年癡呆癥的藥物，在治療輕中度老年癡呆癥時采用的第一療效指標是adas-cog尺度。 腦脊液檢查是可行的，但大部分中國老人和家屬拒絕進行腦脊液提取的檢查，以老年斑顯像為次要或支持性指標，在歐美是可行的，但國內尚未批準用于臨床。 臨床試驗的現實狀況不能像實驗室想象的那樣理想化。

肖世富表示，該藥現在條件已經被批準，需要注意上市后的臨床療效和安全性。 “九期一”目前的研究結果顯示，臨床療效肯定，但“不要夸大其療效。 還不能說是神藥”。

第一療效指標的爭論

“九期一”受到的最強烈的疑問是這種藥的研究方法能否證實藥的療效。

該藥是以海洋褐藻提取物為原料得到的低分子酸性低聚糖化合物。 由中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉擔任標題，與中國海洋大學、上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限企業(以下稱“綠谷制藥”)接力開發。

1199例受試者參加了“九期一”I、ii、iii期臨床試驗研究。 其中，ⅲ期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院主導組織的全國34家三甲醫院開展，完成了818例受試者的服藥注意。 整個臨床試驗由世界上最大的新藥開發外包服務機構艾昆緯(原昆泰)管理。

ⅲ期臨床試驗患者隨機分組，每天服用2次450毫克口服藥物或安慰劑，36周。 受試者都是輕度到中度老年癡呆癥。 結果表明，第一療效指標識別功能改善明顯。 認知功能量表( adas-cog )得分改善了2.54分( p 0.0001 )。

adas的全名是老年癡呆癥評價尺度，分為adas-cog (識別部分)和adas-ncog (非識別部分)。 其中，adas-cog量表由12個項目組成，得分為0 -75分，程度從“無錯誤或無損傷”到“重大損害”。 一般來說，未治療中度老年癡呆癥患者的adas-cog總分變化為7分-10分/年，通常，未治療的情況下，每6個月adas得分自然上升4分，但在該臨床上一般來說，降低4分是抗癡呆藥的有效標準，對照

“九期一”的研究指標單一而有爭議。 其中有些質疑者認為生物標志物還沒有確定。 美國食品藥品管理局( fda )是早期老年癡呆癥的藥物開發指南，建議各種生物標志物的判斷有可能為具有明確臨床意義的藥物提供支持證據。

但是，新藥開發人員坦率地說，在老年癡呆癥的藥物開發中，生物標志物實際上從未被強制要求過。

美國、歐盟和中國對老年癡呆癥的新藥臨床藥理研究指導大體上可分為根據疾病的嚴重程度和迅速發展階段來延緩或阻止對癥療法研究和疾病進展的研究，各種研究大致有相應的實驗指導。 中國治療老年癡呆癥的新藥臨床研究指導也大致沒有這個要求，不要求生物標志物檢查。

目前世界上上市的幾種治療老年癡呆癥的藥物在治療輕中度老年癡呆癥時采用的第一療效指標是adas-cog尺度。 “老年癡呆癥的發病機制很多，在過去的臨床藥物試驗研究中發現生物標志物作為療效指標不太可靠。 部分臨床試驗結果表明，生物標志物有明顯改善，但無臨床效果。 ”。 肖世富說。

肖世富對《財經》記者反復表示，臨床開發新藥，最重要的是首先明確其療效和安全性，即患者腦功能的改善，認識到功能的改善是最重要的，耐性和安全性良好，這是最重要的

根據fda的指南，目前對生物標志物在老年癡呆癥中的作用還沒有充分了解，不能提供對病程持續影響的證據。 fda建議申報者用預先指定的方法獨立分解這些生物標志物的結果，但在將來的新藥市場宣傳應用中，也提到根據科學證據說明這些發現。

一位綠谷制藥相關負責人告訴《財經》記者，該藥的臨床iii期考試相關論文已經送達專業醫學期刊，在論文發表之前，目前關于臨床的復印件越來越少發表。

肖世富說，歐美和中國的指導幾乎相似，第一療效指標有顯著的療效，必須達到。 次要療效指標包括整體印象、社會生活功能、精神行為異常，在歐美至少有一個指標要達到顯著的統計意義。 中國2007年的指導大體上，次要療效指標最好達到一個，但次要指標不能呈現相反的變化趨勢。

而且，病情比較輕的患者認為，adas-cog測定識別功能的變化不靈敏，而且病情比較輕的患者進展緩慢，可能需要3、5年才能注意到明顯的變化。

另一個現實的問題是，測量生物標志物需要提取腦脊液，這需要進行腰穿刺提取，一般選擇從腰2到骶骨1 (以腰34為主)的椎間穿刺。

肖世富說，中國老年人特別害怕腰椎穿刺，非常排斥，輕中度患者尤其如此。 臨床上同意提取腦脊液的患者，病情嚴重，家屬有最后的希望嗎？ 發病年齡輕，或者是家庭第一勞動力，身體結實，我想做腦脊液檢查。

檢查腦脊液也導致臨床研究價格的上漲。 耿美玉gv-971研究開發小組在藥物篩選中發現比較有效的物質后，上述綠谷制藥相關負責人告訴《財經》記者，這項研究花了22年30億元。

你最好慎重一點

另一個爭論點是，該藥在24—36周內的有效性比較高，安慰劑組在這期間大幅下降，這樣的數據有點奇怪。 “最好慎重”首都醫科大學校長饒毅在社會交流平臺上這樣評價。

關于gv-971臨床實驗中出現的安慰劑效果，北京協和醫院的張振馨教授表示，4—24周的兩組傾向相同，但療效曲線中，4周、12周、24周、36周的兩組之間各自的相對基線變化值是統計學的 在最后12周安慰劑效應逐漸消失，治療組采用該藥的患者療效明顯。

肖世富說，根據目前的研究結果，臨床有顯著的療效是肯定的。 但是，在早期試驗設計的情況下，最后半年的療效注意本來就增加了一個療效判斷點，但在各參研機構的主要研究者參加的方案討論會上，同意在定稿時去除這個療效判斷點，將最后半年的療效變化趨勢

備受爭議的是該藥早期科學研究的結論。

持續了22年的研究，耿美玉等人至今只發表了一篇關于“gv-971”的論文。 這篇論文發表在今年9月的《細胞研究(英語版)》( cell research )上，該期刊由自然出版集團( nature publishing group )與中國科學院上海生命科學研究院合作出版。

這篇論文指出，在阿爾茨海默病過程中腸道菌群的不平衡會導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進而誘導外周炎性th1細胞的分化和增殖，促進腦內浸潤。 侵入大腦的th1細胞與腦內固有的m1型神經膠質細胞共同活化，導致老年癡呆癥相關神經炎癥的發生。

該小組發現，新型老年癡呆癥治療藥gv-971調整了腸內菌群的平衡，通過降低末梢相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的蓄積，減輕了腦內神經炎癥，改善了認識障礙，達到了老年癡呆癥的治療效果。

據綠谷制藥網站報道，這種中國原創、國際上第一種靶向腦腸軸治療老年癡呆癥的新藥，為廣大老年癡呆癥患者提供了新的治療方案。 2009年，上海綠谷制藥簽署了戰術合作協定，獲得了“九期一”的全球發展許可證。

根據國家藥監局發布的信息，“九期一”是中國自主開發、自主知識產權的創新藥，得到了國家重大新藥創制水科學技術重大的專業支持。 老年癡呆癥的發病機制非常多，病程長，治愈難度大，該藥的上市為患者提供了新藥的選擇，國家藥監局同意其“有條件批準上市”。

我應該審查“綠色通道”嗎？

“九期一”正在進行優先審查批準程序，國家藥監局給予“有條件批準上市”也吸引了質疑者。

“有條件的批準是新藥申報資料，關于大鼠長期致癌性試驗的正式報告還沒有提交，但試驗已經完成，統計結果也全部完成，因為這種藥顯示與致癌性沒有任何關聯”耿美玉說。

通常，一個藥物所有資料的正式報告完成后，才能提交新藥證書。 耿美玉表示，國家藥監局考慮到老年癡呆癥患者的控訴量非常大，特別是根據現在完成的大鼠致癌試驗結果，允許該藥先行發售，3個月內提交資料。

并且，國家藥監局要求申請人在這種新藥上市后，繼續進行藥理機制的研究和長時間安全性比較有效性研究，完全拆除做法，按時提交相關試驗數據。

耿美玉說，今后將根據國家藥監局的要求，新藥上市后進行評價，進行現實世界的研究。

“九期一”不是中國第一次用這種方法進入市場的藥品，但可以說是這個規則引起爭議的最大之一。

9價hpv疫苗也獲得了“有條件批準”的市場準入證書，第一批國產pd-1單抗被用于過去標準治療失敗后的局部進展和治療轉移性黑色素瘤的“三普利單抗注射液”，同樣有條件批準上市。

經“九期一”批準，上海試點藥品上市許可所有者制度( mah )被視為推動創新研發成果迅速上市的典型例子。

藥品上市許可持有人( mah )制度是國際上比較通行的藥品上市、批準制度。 mah的核心是將藥品上市許可和藥品生產許可分開，允許藥品生產公司、研究開發機構或科研人員成為獨立藥品上市許可的所有者(藥品上市許可證書的所有者)，親自或委托其他藥品生產公司生產藥品。

微博《上海發布》顯示，整個審查過程實現了早期干預，滾動提交，進行了隨審、并行審查和同步審計，大幅度縮短了審查時間，不到一年就完成了從受理到批準的整個過程。

上述綠谷制藥相關負責人對《財經》記者表示，“九期一”的研究開發包括國家“863計劃”、國家自然科學基金、國家“973計劃”、“重大新藥創制”國家科學技術重大專業、中國科學院戰術性先導科學技術專業( a級)、上海市科學技術計劃等

老年癡呆癥是中樞神經系統的退行性疾病，據《年世界老年癡呆癥報告》顯示，整個社會癡呆癥的相關價格高達1萬美元。 其中包括藥品、護理者、醫療服務等直接支出，以及家人護理時失去的經濟機會等，給家人帶來的痛苦是不言而喻的。

上述綠谷制藥相關負責人說:“這種病對社會的潛在影響很大，也是社會如此關注‘九期一’的理由。”

通常新藥的安全性和比較有效性需要臨床試驗來驗證，大部分新藥的上市申請批準必須基于ⅲ期實證性臨床研究的臨床終點結果。

臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷告訴《財經》記者，上市后的iii期試驗結果如果不滿足要求，可以取消。 如果對iii期的試驗結果滿意，那時的批準稱為完全批準。

為了少量治療嚴重危害生命，對沒有治療手段的疾病藥物，加快新藥的上市速度，藥監機構根據ⅱ期重要臨床研究中的替代指標暫時批準藥品上市滿足臨床訴求，這種批準是有條件的，即

作為加速新藥上市的快速通道，“有條件批準”不是中國第一個，大部分參考fda于1992年設立的“加速批準( accelerated approval )”，即嚴重危害生命的疾病，合理的替代終點或中間

根據年末原國家食品藥品監督總局發布的《臨床緊急藥品有條件批準發售的技術指南(征求意見稿)》，目前中國支持臨床緊急藥品和罕見疾病藥物有條件批準，縮短臨床試驗的研發時間，對不能繼續的緊急患者早期 在藥品臨床效益未經證實的情況下，藥品不安全比較有效，藥物批準后的試驗沒有負責開展，或者新藥申請人傳達了藥品虛假或誤解的推進資料的情況下，藥品監督管理機構取消“有條件上市許可”

業內對老年癡呆癥這種藥的審查批準，是否真的有必要進入“高速公路”，意見不一。

科普作家、生物化學博士方舟子寫道，老年癡呆癥發展緩慢，要治療它的藥是否比較有效，需要長時間服用、注意。 國際上進行老年癡呆癥新藥iii期的臨床試驗一般必須讓受試者服用4、5年，但“9期1”的iii期臨床試驗被認為只進行36周比較有效，判定其采用的識別功能改善的做法主要是

這篇小說受到肖世富的反駁。 他對《財經》記者說，這種藥在ⅱ期臨床試驗時，3個月取得了療效，但從療效趨勢來看，6個月療效還在上升，療效似乎還沒有充分發揮。 到了ⅲ期臨床試驗，他們設計了世界上首個長達9個月的純安慰劑對照研究。 根據國內外治療老年癡呆癥對癥療法的臨床試驗指導，通常ii期的研究在3月份注意就能滿足要求，iii期的研究注意6個月即可。

現在國際上銷售或研究中的老年癡呆癥藥物有一年、一年半以上的臨床試驗。 例如，羅氏的gantenerumab是β淀粉樣蛋白單抗藥，對于輕度到中度的老年癡呆癥患者，也招募了750名受試者，第一療效的判斷在104周的雙盲期結束時進行。

肖世富說，目前國際上上市的藥物iii期登記臨床研究都注意到6個月的雙盲隨機安慰劑對照研究，不超過9個月。 希望延緩或阻止近年來病情進展的藥物臨床試驗，也是安慰劑對照研究，但在基礎治療的基礎上進行，否則無法得到倫理委員會的認可。

老年癡呆癥是一種退行性疾病，表現出不可逆的過程，加入部分組的患者長期服用安慰劑有違倫理。 張振馨分解，安慰劑組服用的“藥物”沒有相關藥理作用，gv-971三期臨床實驗36周的設計已經是在倫理允許的情況下，最大限度地理解藥物效用的方案。

再等一會兒

王靖猶豫著要不要給老年癡呆癥丈夫吃剛批準的新藥，“不要匆忙服用，看別人的效果再評價”。 病友小組的家人態度不同。 出來就買，有人說總之試試看。 我還有回復。 請再等一會兒。

“買飯的路上忘記買飯，做飯時反復放鹽”。 這是老年癡呆癥患者的典型生活狀態。

十年前，王靖發現丈夫劉洋外出后忘了做。 正好趕上職場選拔，需要記住很長的復印材料，丈夫開了一夜燈背誦，第二天又忘了。 這時劉洋未滿50歲，沒有人認為“記憶力不好”是什么重要的疾病。

老年癡呆癥的早期病變表現為輕度認識障礙，即記憶減退的程度比同齡人嚴重。

認識到性功能障礙的時期，患者依然保存了采用工具的能力，中國老年保健協會老年癡呆癥分會秘書長、北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安告訴《財經》記者，這個時期患者的日常生活和工作幾乎沒有受到影響 學習一點新技術和知識，就會有困難。

不久，劉洋開始產生幻覺。 王靖回憶說:“朋友說給他打電話了，但有急事，其實沒人來電話。” 去醫院檢查后，劉洋被診斷進入老年癡呆癥中期。 王靖是第一次聽到這種病的名字，一周后，她終于能完美地說出這句話了。

“每3秒鐘，世界上就有一名以上的老年癡呆癥患者”。 這是adi (國際老年癡呆癥協會)的數據。 但是，2/3的人認為癡呆癥是老化的正常現象，1/4的人認為老年癡呆癥的預防什么也做不了。

中國是世界上患者人數最多的國家。 老年癡呆癥已成為中國增長最快的致死性疾病之一。

確診后，劉洋的病情持續惡化。 現在他總是想不起來周圍的人是誰，“有時，突然認出我”，長時間的護理拖著王明，她病了。 一年前，她把劉洋送到養老院，每天拿著家里做的飯來看他。 丈夫有時會流淚，說“你好”。

但是王明沒有被感動。 “不動心，保持感情狀態的話，會很累。 心里受不了。 我還以為他是普通人，還會繼續這么說”，她說。

李明也是第一次從遺族組內得知新藥的消息。 “新藥很貴，如果不加入醫療保險，可能買不起，對我們來說受不了”。 他的母親服用鹽酸多奈哌齊、尼莫地平等4種藥，一個月的消費約為700元。

世界上用于治療老年癡呆癥的藥物現在只有五種。 世界大型制藥企業在過去20多年中陸續投入數千億美元開發新藥，進入320多項臨床研究的藥物宣告失敗。 禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、梅爾薩東等世界頂級藥企在老年癡呆癥新藥開發中相繼受挫。

年初，制藥巨頭輝瑞公司宣布將中止老年癡呆癥治療藥的開發，但公開表示，該公司認為這種行為是徒勞的，價格昂貴。 年，美國默克也宣布將停止開發從輕度治療中度老年癡呆癥的臨床試驗。 還有藥企axovant sciences。 這家企業是治療輕度到中度老年癡呆癥的實驗性藥物intepirdine，iii期的臨床研究尚未達到第一療效的終點。

2019年3月，美國生物技術企業百健( biogen )和日本制藥企業衛生材料( eisai )宣布將停止兩次老年癡呆癥3期臨床試驗。 事件于10月緊急迎來轉機，雙方在與fda和外部專家討論后，宣布將于年初向fda提交老年癡呆癥研藥aducanumab的生物制劑許可發售申請( bla )，繼續與歐洲和日本等監督管理機構進行協商

綠谷制藥正在進行“九期一”國際三期多中心的研究。 現在這個藥品還沒有定價，該公司的負責人說預計年內進入部分醫院和dtp藥店。

人類發現老年癡呆癥已經一個世紀了，進展總是不盡如人意。 這也是這次中國新藥新聞備受關注的理由，從2003年開始，世界上就沒有老年癡呆癥新藥上市。 人們已經有習性了。

(文中王米、劉洋、李明是假名)

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